Rivoluzione nello studio del cancro al seno: Sequenziamento di nuova generazione

La crescita del campo della scienza genomica e della trascrittomica ha portato allo sviluppo tecnologico di metodi ad alto rendimento da utilizzare nella ricerca. I microarray Nell’ultimo decennio, la tecnologia che più è stata applicata allo studio dei genomi tumorali è quella dei microarray, utilizzata principalmente per il cancro al seno. La percezione di quest’ultimo, grazie alla tecnologia dei microarray, è concretamente cambiata: infatti, ne è stata sottolineata l’eterogeneità non solo sottoforma di sottotipi molecolari, ma anche dal punto di vista della prognosi e della terapia, che può variare a seconda dei sottotipi stessi.

I microarray, tuttavia, offrono dati con importanti limitazioni. Un esempio può essere il fatto che il microarray-based expression profiling sia limitato alla natura delle sonde incluse nella piattaforma e dalla loro sensibilità e specificità. Grazie ai microarray e all’ibridazione genomica comparativa, si è giunti ad avere una grande varietà di dati sulle aberrazioni genetiche nel cancro al seno, contribuendo ad identificare terapie per i sottogruppi. Tuttavia, la tecnologia dei microarray non è perfetta, infatti non ci permette di avere informazioni sulle aberrazioni genomiche strutturali e sulle mutazioni della coppia di base. L’evoluzione del sequenziamento Con il tempo, abbiamo assistito ad una rivoluzione molecolare, ovvero il sequenziamento massivamente parallelo, anche conosciuto come sequenziamento di prossima generazione. La novità consiste nel poter accumulare informazioni riguardando qualsiasi acido nucleico in un dato campione in maniera incredibilmente veloce e relativamente economica. Prima del sequenziamento massivamente parallelo, era presente il sequenziamento tradizionale Sanger, la cui limitata scalabilità viene superata dalla nuova generazione, creando microreattori che permettono che milioni di reazioni di sequenziamento avvengano in parallelo. Lo sviluppo della tecnologia nel campo della scienza genomica ha portato ad un notevole miglioramento nelle capacità di sequenziare i genomi, al punto che è ora possibile sequenziare il genoma umano 10 volte in una sola corsa, per il costo di 15-20.000 dollari. Tuttavia, al di là del costo, la nuova tecnologia di sequenziamento massivamente parallelo porta soprattutto una novità nel tipo di dati che genera. Infatti, ora il sequenziamento può essere effettuato da singole molecole di DNA, andando a identificare mutazioni in popolazioni non modali di cellule e la valutazione accurata del numero di copie di ogni regione genomica.

Ovviamente, l’aumento della velocità di trasmissione comporta a sua volta che si abbia raggiunto un certo costo. Sicuramente l’accuratezza è inferiore rispetto a quella del sequenziamento Sanger, ma questo problema viene aggirato dalla profondità di sequenziamento. Tuttavia, ciò ha fatto prendere atto del fatto che sia necessaria una validazione fisica realizzata con metodi di sequenziamento tradizionali. Il sequenziamento massivamente parallelo e i suoi utilizzi Il sequenziamento di nuova generazione è stato utilizzato in studi di risequenziamento, arrivando nel corso di poche settimane al sequenziamento sia di genomi del tutto normali che tumorali. Questo tipo di tecnologia può essere applicata non soltanto ad interi genomi ma può anche analizzare specifiche regioni genomiche. Infatti, il Breast Cancer International Cancer Genome Consortium si è prefissato l’obiettivo di creare un catalogo completo delle alterazioni genomiche del cancro al seno e dei suoi diversi sottotipi attraverso il sequenziamento di 1.500 tumori della mammella. Il sequenziamento in parallelo può essere applicato al DNA, analizzando i genomi tumorali e potenzialmente cambiando il modo in cui possono essere riconosciute le mutazioni alla base di malattie rare. Troviamo infatti il Progetto 1000 Genomi, che ha come obiettivo il fornire un catalogo completo che possa aiutare la scoperta di mutazioni patogenetiche delle linee germinali. Il seguenziamento massivamente paralleto può essere anche applicato all’RNA: infatti, va a prendere il posto dei microarray, con lo scopo di identificare i geni che interferiscono con la vitalità delle cellule tumorali attraverso pool di RNA corti. Grazie a questo metodo, si possono scoprire informazioni sui geni selettivamente necessari per la sopravvivenza delle cellule tumorali e per i possibili bersagli farmacologici. A quali risultati ci porta? La varietà di applicazioni del sequenziamento di nuova generazione cambiano la ricerca sul cancro al seno secondo diversi punti di vista. Infatti, permettono di identificare mutazioni, aberrazioni e riarrangiamenti somatici dei genomi del tumori, cambiando così il modo in cui i tumori al seno possono essere classificati: seconod le aberrazioni genetiche che ospitano, secondo le reti molecolari attivate dalle aberrazioni stesse, secondo gli agenti a cui questi tumori sono sensibili.

Questa nuova tecnologia permette di identificare possibili nuove mutazioni in sottotipi di cancro al seno e leucemia, dimostrando il cambiamento nel tempo di queste malattie. Le alterazioni identificate possono essere sfruttate come bersagli terapeutici. Tra queste alterazioni troviamo le mutazioni, che possono essere riconosciute se un tumore è sequenziato a profondità sufficiente. A cosa prestare attenzione Il sequenziamento di prossima generazione, tuttavia, dà accesso ad una quantità di informazioni così elevata -10.000 mutazioni somatiche per ogni genoma tumorale- da richiedere un tempo piuttosto lungo perché queste diventino clinicamente rilevanti. Inoltre, a causa della complessità dei dati rilevati, il sequenziamento in parallelo avrà bisogno di una disponibilità di calcolo ad alte prestazioni e un supporto bioinformatico generalmente non disponibili nei laboratori di ricerca, tenendo anche in conto l’importanza del controllo di qualità degli esperimenti. Nonostante il sequenziamento massivamente parallelo rappresenti una rivoluzione genomica, è importante tener conto anche delle sfide che verranno con esso, senza lasciarsi andare ad un eccessivo entusiasmo. Questa nuova tecnologia dovrà essere usata con criterio e con le giuste tempistiche, senza incappare nel pericolo di muoversi troppo velocemente.

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